Spinal müsküler atrofi (SMA)

Nedir

SMA, omuriliğin ön boynuzundaki alfa motor nöronlarının ve bulbar çekirdeklerin dejeneratif bir hastalığıdır. SMN1 tarafından kodlanan SMN proteini her hücrede gereklidir ama motor nöronlar buna en hassas şekilde bağımlı olanlardır. Neredeyse özdeş olan SMN2 geni, splays etkileyen tek nükleotidlik bir farktan dolayı az miktarda işlevsel protein üretir — ve SMN2 kopyalarının sayısı, vücudun hâlâ ne kadar tam uzunlukta SMN proteini üretebileceğini, dolayısıyla hastalığın şiddetini belirler.

Üç hastalık değiştirici tedavinin hepsi işlevsel SMN proteininin miktarını artırarak çalışır: nusinersen ve risdiplam, SMN2 transkriptlerinde ekzon 7'nin dahil edilmesini teşvik ederek; onasemnogene ise işlevsel bir SMN1 genini bir AAV9 kapsidi altında ileterek.

Nasıl ortaya çıkar

Tedavi olmadan klinik yelpaze geniştir:

• Tip 0 (çok seyrek) — anne karnında belirtiler, yenidoğan döneminde şiddetli güçsüzlük, müdahale olmadan çoğu zaman ölümcül
• Tip 1 (~%50) — 6 aya kadar başlangıç, asla bağımsız oturamaz. Tedavi olmadan: ilerleyici güçsüzlük, bulbar tutulum, solunum yetmezliği, çoğunda 2 yaşına kadar ölüm
• Tip 2 — 6-18 ay başlangıç, oturur ama asla bağımsız yürüyemez. İlerleyici proksimal güçsüzlük, skolyoz, kontraktürler, kısıtlayıcı akciğer hastalığı
• Tip 3 — 18 aydan sonra başlangıç, bağımsız yürür. İki alt tip: 3a (1,5-3 yaş) ergenlikte/genç erişkinlikte yürüme yetisini kaybeder; 3b (3-18 yaş) ilerleyici proksimal güçsüzlükle erişkin yaşamına kadar yürür
• Tip 4 — erişkin başlangıçlı, hafif
• Tüm tiplerde ortak: dil fasikülasyonları, distalden çok proksimal güçsüzlük, korunmuş biliş, arefleksi, duyu tutulumu yok

Tanı

Tanı genetiktir: hedefli SMN1 delesyon testi, olguların %95'inde homozigot SMN1 ekzon 7 delesyonunu saptar ve SMN2 kopya sayısı önemli bir prognostik eklentidir. Bir SMN1 delesyonu ve bir nokta mutasyonu olan %5'lik kesimde tam SMN1 dizilemesi gerekir. EMG ve kas biyopsisine artık neredeyse hiç gerek kalmaz.

Yenidoğan taraması — kuru kan damlasında SMN1 delesyon testi — artık Avrupa'nın, Kuzey Amerika'nın ve Asya'nın bazı bölümlerinin çoğunda evrenseldir. Belirti öncesi belirleme ve tedavi, son on yılın en büyük tek değişimidir.

Hastalık değiştirici tedaviler

Dünya genelinde üç tedavi ruhsatlıdır. Mekanizmaları kabaca benzerdir (SMN proteinini artırır) ama uygulama yolu, sıklığı, yaş aralığı ve maliyeti çok farklıdır; seçim yaşa, kiloya, SMN2 kopya sayısına, aile tercihine ve düzenleyici erişime bağlıdır.

• Nusinersen (Spinraza) — tam uzunlukta SMN proteini üretmek için SMN2 splaysını değiştiren antisens oligonükleotid. Lomber intratekal enjeksiyonla verilir: 2 ay boyunca 4 yükleme dozu, ardından yaşam boyu her 4 ayda bir idame. ENDEAR (tip 1), CHERISH (tip 2/3) ve NURTURE (belirti öncesi) çalışmalarının hepsi olumlu. 2017'den bu yana uzun gerçek dünya deneyimi var
• Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma) — işlevsel bir SMN1 cDNA'sı taşıyan bir AAV9 vektörünün tek seferlik IV infüzyonu. 2 yaşından küçük (ABD) veya 21 kg'dan hafif (AB) SMA'lı çocuklar için ruhsatlı. STR1VE-US ve SPR1NT (belirti öncesi) çalışmaları çarpıcı motor kazanımlar gösterir. Yan etkiler: karaciğer toksisitesi (2 ay zorunlu steroid koruması), trombositopeni, seyrek trombotik mikroanjiyopati
• Risdiplam (Evrysdi) — SMN2 splaysını değiştiren günlük ağızdan alınan küçük molekül. 2 aylıktan itibaren tüm SMA tipleri için ruhsatlı. FIREFISH (tip 1), SUNFISH (tip 2/3), RAINBOWFISH (belirti öncesi), JEWELFISH (gerçek dünya). Nusinersenden uygulaması daha kolay ama yaşam boyu günlük doz gerektirir
• Kombinasyon tedavisi — gerçek uygulamada giderek daha çok kullanılır (tek seferlik gen tedavisi + süren ağızdan risdiplam), ancak formel çalışma kanıtı sınırlıdır; 2024 RESPOND çalışması, yetersiz yanıt verenlerde onasemnogene üzerine nusinerseni değerlendirdi
• Belirti öncesi tedavi (yenidoğan taraması yoluyla) en iyi sonuçların alındığı durumdur: yaşamın ilk 4-6 haftasında tedavi edilen çocukların çoğu normal motor basamaklara ulaşır; oysa belirti başlangıçlı tedavide hedefler stabilizasyon ve orta düzeyde iyileşmedir

Destekleyici bakım

Hastalık değiştirici tedaviyle bile, yapılandırılmış çok disiplinli bakım temel olmayı sürdürür:

• Solunum — non-invaziv ventilasyon (önce gece, gerekirse 24 saat), öksürük yardımı, göğüs fizyoterapisi, düzenli pnömokok ve grip aşısı
• Beslenme — şiddetli güçsüzlükte gastrostomi; yüksek enerjili diyet; reflü yönetimi
• Ortopedik — skolyoz cerrahisi (küçük çocuklarda dikey genişleyebilen protez titanyum kosta veya büyüyen çubuklar, sonra kesin füzyon), kalça izlemi, kontraktür önleme
• Fizyoterapi ve ergoterapi — her düzey yapılandırılmış, süren motor desteğe ihtiyaç duyar
• İletişim — AAC cihazları, göz izleme teknolojisi
• Psikolojik destek — çocuk ve aile için
• Çok disiplinli klinik — nöroloji, fizyoterapi, ergoterapi, solunum, diyetisyen, ortopedi, sosyal hizmet, genetik danışmanlık

Seyir

Belirti öncesi gen tedavisi ya da erken ağızdan / intratekal SMN artırıcı tedaviyle, tedavi olmadan tip 1 SMA olacak çocukların çoğu oturmaya, birçoğu ayakta durmaya ve bazıları yürümeye ulaşır. İnvaziv ventilasyonsuz sağkalım 2 yaşında %10'un altından %90'ın üzerine taşınmıştır. Belirti başlangıçlı tedaviyle sonuçlar daha orta düzeydedir ama yine de doğal seyrinden çok daha iyidir. Soru artık 'çocuğum ne kadar yaşayacak' değil, 'hangi motor basamaklara ulaşacak ve hastalık değiştirici tedavinin yanında destekleyici bakımı nasıl en iyi hale getirebiliriz'dir.

Yüz yüze değerlendirme nasıl yardımcı olabilir

SMA bakımı her yıl değişiyor — üç yarışan tedavi, gelişen kombinasyon protokolleri, genişleyen yenidoğan taraması ve karmaşık sigorta ve erişim soruları. Yüz yüze değerlendirme, kanıtın bugün nerede olduğunu bir araya getirebilir, bir çocuğu SMA bakım yoluna yerleştirebilir ve doğru hastalık değiştirici tedavi, zamanlama ve kombinasyon hakkında — tedavi ekibiniz için — odaklı sorular hazırlamanıza yardımcı olabilir.

Bu sayfa yalnızca bilgilendirme amaçlıdır — teşhis, tedavi veya reçete değildir — ve çocuğunuzun kendi klinisyenlerinin bakımının yerini almaz.