Nörofibromatozis tip 1 (NF1)

Nedir

NF1, nörofibromini kodlayan NF1 genindeki etkisizleştirici varyantlardan kaynaklanır. Nörofibromin normalde etkin RAS-GTP'nin etkisiz RAS-GDP'ye dönüşmesini hızlandırarak RAS-MAPK sinyalini baskılar. Bir NF1 aleli kaybedildiğinde, RAS-MAPK sinyali her hücrede hafifçe aşırı etkin olur; kanserler ve klinik lezyonların çoğu, ikinci alel de belirli bir hücre soyunda kaybedildiğinde ortaya çıkar (klasik 'iki vuruş' tümör baskılayıcı modeli). Bu tek biyolojik içgörü, RAS'ın aşağı akışında çalışan MEK inhibitörlerinin neden birçok NF1 ilişkili tümörde etkili olduğunu açıklar.

NF1 otozomal dominanttır, tam penetransa sahiptir ama aynı aile içinde bile son derece değişken bir ifade gösterir. NF1'li çocukların yaklaşık yarısının etkilenmiş bir ebeveyni vardır; diğer yarısı yeni (de novo) bir varyant taşır.

Tanı (2021 revize ölçütleri)

2021 uluslararası uzlaşı, uzun süredir kullanılan NIH 1988 ölçütlerini revize etti. Tanı artık A) yedi klinik özellikten ikisi veya daha fazlası, B) bu özelliklerden biri artı etkilenmiş bir ebeveyn veya C) genetik testte patojen bir NF1 varyantı (artık tek başına bir ölçüt olarak kabul edilir) gerektirir:

• Altı veya daha fazla sütlü kahve lekesi (ergenlik öncesi >5 mm, ergenlik sonrası >15 mm)
• Koltuk altı veya kasık çillenmesi (Crowe belirtisi)
• İki veya daha fazla nörofibrom (ya da bir pleksiform nörofibrom)
• Optik yolak gliyomu
• İki veya daha fazla Lisch nodülü (iris hamartomları) ya da OKT'de iki veya daha fazla koroidal anomali
• Belirgin kemik lezyonu (sfenoid displazi, tibial psödoartroz, uzun kemik eğriliği)
• Normal bir dokuda NF1'de heterozigot patojen varyant (artık tek başına yeterli)

İzlem — çocukluk çağı NF1 bakımının kalbi

NF1 belirtileri onlarca yıl içinde geliştiği için çocukların yapılandırılmış, yaşam boyu izleme ihtiyacı vardır. Modern çocuk NF1 klinikleri şunları sunar:

• Yıllık kan basıncı (böbrek arteri darlığı ve feokromasitoma)
• 1 yaşından itibaren formel görme keskinliği ve görme alanlarıyla yıllık göz hastalıkları muayenesi; özellikle 1-7 yaşları arasında ortaya çıkan optik yolak gliyomları için dikkat
• Büyüme, ergenlik, skolyoz, öğrenme ve davranış için yıllık çocuk hekimi muayenesi
• İç pleksiform nörofibromları belirlemek için ergenliğin geç döneminde bir kez tüm vücut MR'ı, risk sınıflamasına dayalı izlemle
• Okula başlarken ve herhangi bir kaygıda bilişsel ve eğitsel değerlendirme; Eğitim Sağlık Bakım Planı (Birleşik Krallık'ta) veya Bireyselleştirilmiş Eğitim Programı (ABD'de) ile
• Ergenler için her klinik muayenede ruh sağlığı taraması
• Kadınlarda 30 yaşından itibaren yıllık MR dahil meme kanseri izlemi

Belirtiye göre tedavi

NF1'in kendisi için iyileştirici bir tedavi yoktur. Tedavi, belirli belirtilere yöneliktir:

• Pleksiform nörofibromlar — selumetinib (Koselugo) belirtili, ameliyat edilemeyen pleksiform nörofibromu olan ≥2 yaş çocuklar için FDA tarafından 2020'de ve EMA tarafından 2021'de onaylandı. SPRINT Faz 2 çalışması kalıcı ~%70 hacim azalması gösterdi. Mirdametinib (Gomekli) çocuk verileriyle FDA tarafından 2025'te onaylandı — hem erişkin HEM çocuk onayını birlikte alan ilk MEK inhibitörü
• Optik yolak gliyomları — genellikle düşük dereceli pilositik astrositomlar; yalnızca görme tehdit altındaysa tedavi edilir. Birinci basamak karboplatin/vinkristin kemoterapisidir; ikinci basamakta güçlü güncel kanıtlarla giderek daha çok MEK inhibitörleri (selumetinib, trametinib, binimetinib). NF1'de vaskülopati ve ikincil tümör riski nedeniyle radyoterapiden artık genellikle kaçınılır
• Bilişsel ve öğrenme desteği — okula başlarken: bilişsel değerlendirme; kişiye özel destek; DEHB eşlik ettiğinde lamotrijin ve metilfenidat yararlıdır. NF1 bilişinde lovastatin çalışmaları olumsuzdu; biliş için hedefli MAPK yolağı çalışmaları sürmektedir
• Deri nörofibromları — kozmetik kaygı için lazer, elektrocerrahi veya cerrahi çıkarma; büyük veya belirtili deri nörofibromları MEK inhibitörlerinden yararlanabilir
• Skolyoz ve tibial psödoartroz — ortopedik tedavi; seçilmiş olgularda kemiği değiştiren ajanlar
• Hipertansiyon — yıllık kan basıncı; saptandığında renovasküler ve feokromasitoma nedenlerini araştırın
• Malign periferik sinir kılıfı tümörleri (MPNST) — geniş lokal eksizyon ve kemoradyasyon; MEK + mTOR kombinasyonları araştırılmaktadır. Erken tanıyla sağkalım önemli ölçüde iyileşir

Seyir

NF1'li kişilerin çoğu dolu dolu bir yaşam sürer. Yaşam beklentisi, çoğunlukla kanser ilişkili nedenlerle, etkilenmemiş nüfusa kıyasla ortalama 8-15 yıl azalır — ancak modern izlem ve MEK inhibitörlerinin önümüzdeki on yılda bu farkı anlamlı ölçüde daraltması beklenir. Yaşam kalitesi, görünür deri özelliklerinden çok, çocuğun erken yıllarda aldığı bilişsel ve eğitsel destekle güçlü bir şekilde belirlenir.

Yüz yüze değerlendirme nasıl yardımcı olabilir

NF1 aileleri uzun bir yarışan izlem önerisi listesi ve hızla gelişen tedavi seçenekleriyle karşı karşıyadır. Yüz yüze değerlendirme, bir çocuğu 2021 revize ölçütlerine göre konumlandırabilir, modern izlem programını özetleyebilir, MEK inhibitörlerinin ne zaman endike olduğunu ve çalışmaların nerede olduğunu açıklayabilir ve tedavi ekibiniz ile NF1 uzman kliniğiniz için odaklı sorular hazırlamanıza yardımcı olabilir.

Bu sayfa yalnızca bilgilendirme amaçlıdır — teşhis, tedavi veya reçete değildir — ve çocuğunuzun kendi klinisyenlerinin bakımının yerini almaz.