Неврофиброматоза тип 1 (NF1)

Какво представлява

NF1 се причинява от инактивиращи варианти в гена NF1, който кодира неврофибромин. Неврофиброминът обикновено ускорява превръщането на активния RAS-GTP в неактивен RAS-GDP, потискайки RAS-MAPK сигнализирането. Когато един алел на NF1 се загуби, RAS-MAPK сигнализирането е леко свръхактивно във всяка клетка; раковите заболявания и повечето клинични лезии възникват, когато и вторият алел се загуби в определена клетъчна линия (класическият модел „два удара“ на тумор-супресор). Това единствено биологично прозрение обяснява защо MEK инхибиторите — които действат надолу по веригата от RAS — са ефективни при много свързани с NF1 тумори.

NF1 е автозомно-доминантна с пълна пенетрантност, но изключително променлива експресивност, дори в рамките на едно семейство. Около половината от децата с NF1 имат засегнат родител; другата половина носят нов (de novo) вариант.

Диагноза (ревизирани критерии 2021)

Международният консенсус от 2021 г. ревизира дългогодишните критерии на NIH от 1988 г. Диагнозата сега изисква или А) две или повече от седемте клинични прояви, Б) една от тези прояви плюс засегнат родител, или В) патогенен вариант на NF1 при генетично изследване (вече приет като самостоятелен критерий):

• Шест или повече петна café-au-lait (>5 mm преди пубертета, >15 mm след пубертета)
• Лунички в подмишниците или слабините (признак на Crowe)
• Две или повече неврофиброми (или една плексиформна неврофиброма)
• Глиом на зрителния път
• Два или повече възли на Lisch (хамартоми на ириса) или две или повече хороидни аномалии при OCT
• Характерна костна лезия (дисплазия на клиновидната кост, тибиална псевдоартроза, изкривяване на дълга кост)
• Хетерозиготен патогенен вариант в NF1 в нормална тъкан (вече достатъчен сам по себе си)

Наблюдение — сърцето на педиатричната грижа за NF1

Тъй като проявите на NF1 се развиват в продължение на десетилетия, децата се нуждаят от структурирано доживотно проследяване. Съвременните педиатрични клиники за NF1 предлагат следното:

• Ежегодно измерване на кръвното налягане (стеноза на бъбречната артерия и феохромоцитом)
• Ежегоден офталмологичен преглед с формална зрителна острота и зрителни полета от 1-годишна възраст; особена бдителност за глиоми на зрителния път, които обикновено се проявяват на възраст 1–7 г.
• Ежегоден педиатричен преглед за растеж, пубертет, сколиоза, учене и поведение
• Целотелесно МР като еднократно изследване в късна юношеска възраст за откриване на вътрешни плексиформни неврофиброми, с проследяване по стратификация на риска
• Когнитивна и образователна оценка при постъпване в училище и при всяко притеснение, с план за образователна здравна грижа (във Великобритания) или индивидуализирана образователна програма (в САЩ)
• Скрининг на психичното здраве при всяко клинично посещение за юношите
• Наблюдение за рак на гърдата при жените от 30-годишна възраст, включително ежегодно МР

Лечение според проявите

Няма лечебна терапия за самата NF1. Лечението е насочено към конкретните прояви:

• Плексиформни неврофиброми — selumetinib (Koselugo), одобрен от FDA през 2020 г. и от EMA през 2021 г. за деца ≥2 години със симптоматични, неоперабилни плексиформни неврофиброми. SPRINT фаза 2 показа трайни намаления на обема от ~70%. Mirdametinib (Gomekli), одобрен от FDA през 2025 г. с педиатрични данни — първият MEK инхибитор с едновременно одобрение за възрастни И деца
• Глиоми на зрителния път — обикновено нискостепенни пилоцитни астроцитоми; лекуват се само ако зрението е застрашено. Първи избор е химиотерапия с carboplatin/vincristine; на втори избор все по-често MEK инхибитори (selumetinib, trametinib, binimetinib) със силни скорошни доказателства. Лъчетерапията сега обикновено се избягва при NF1 поради риск от васкулопатия и вторичен тумор
• Когнитивна и образователна подкрепа — при постъпване в училище: когнитивна оценка; индивидуализирана подкрепа; lamotrigine и methylphenidate са полезни, когато едновременно е налице ADHD. Проучванията с lovastatin за когнитивните функции при NF1 бяха отрицателни; текат таргетни проучвания на MAPK пътя за когнитивните функции
• Кожни неврофиброми — лазер, електрохирургия или хирургично отстраняване при козметичен проблем; големите или симптоматични кожни неврофиброми могат да се повлияят от MEK инхибитори
• Сколиоза и тибиална псевдоартроза — ортопедично лечение; костномоделиращи средства в избрани случаи
• Хипертония — ежегодно кръвно налягане; изследване на реноваскуларни причини и феохромоцитом при откриване
• Злокачествени тумори на обвивката на периферните нерви (MPNST) — широка локална ексцизия и химиолъчетерапия; комбинации MEK + mTOR в процес на проучване. Преживяемостта се подобрява значително при ранно разпознаване

Прогноза

Повечето хора с NF1 водят пълноценен живот. Продължителността на живота е намалена средно с 8–15 години в сравнение с незасегнатата популация, основно поради причини, свързани с рак — макар че се очаква съвременното наблюдение и MEK инхибиторите да стеснят значимо тази разлика през следващото десетилетие. Качеството на живот се определя силно от когнитивната и образователната подкрепа, която детето получава в ранните години, далеч повече, отколкото от видимите кожни прояви.

Как може да помогне прегледът на място

Семействата с NF1 се сблъскват с дълъг списък от конкуриращи се препоръки за наблюдение и бързо развиващи се възможности за лечение. Прегледът на място може да съпостави детето с ревизираните критерии от 2021 г., да обобщи съвременния график за наблюдение, да обясни кога са показани MEK инхибиторите и докъде са стигнали проучванията, и да ви помогне да подготвите конкретни въпроси към лекуващия екип и специализираната клиника за NF1.

Тази страница е само с информационна цел — не е диагноза, лечение или рецепта — и не замества грижата на лекуващите лекари на вашето дете.